Tumorellenes T-sejteket aktivizáló kapcsolót fedeztek fel
A PPARβ/δ jelátvitel célzott kezelése ígéretes megközelítés lehet a T-sejtek által közvetített daganatellenes immunitás javításában.
A Science Immunology folyóiratban augusztus 23-án jelent meg a Ludwig Institute for Cancer Research kutatóinak cikke, amelyben egy olyan anyagcsere-kapcsolót azonosítottak az immunrendszer T-sejtjeiben, amely alapvető fontosságú a memória T-sejtek képződéséhez – ezek a T-sejtek tartós immunitást biztosítanak a korábban találkozott kórokozókkal szemben. Ezen felül a kutatók egy olyan T-sejt altípust is leírtak, amely a tumorokban található, és amely az immunterápia során a daganatellenes válaszokat irányítja. A kutatók szerint ez a kapcsoló a PPARβ/δ, a génexpresszió egyik fő regulátora, ráadásul a kapcsoló diszfunkciója veszélyezteti a T-sejtek memóriájának fennmaradását. A vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy ezt a kapcsolót farmakológiai úton is be lehet kapcsolni a rákos immunterápiák hatékonyságának javítása érdekében.
Amikor a beteg és rákos sejteket elpusztító killer (vagy CD8+) T-sejtek a célantigén által aktiválódnak, olyan anyagcsere-útvonalakat kapcsolnak be, amelyeket a legtöbb más egészséges sejt csak oxigénhiányos állapotban használ. Ez az aerob glikolízis, amely számos olyan folyamatot támogat, amely elengedhetetlen a killer T-sejtek szaporodásához és célsejtjeik elpusztításához. A legtöbb killer T-sejt a fertőzés leküzdését követően elpusztul, közülük néhány azonban központi memóriájú CD8+ T-sejtekké (Tcms; central memory T-cells) alakulnak át, amelyek a keringésben maradnak, hogy létrehozzák azt, amit immunitásnak nevezünk, vagyis azt a képességet, hogy gyors és halálos választ adjanak a már egyszer leküzdött kórokozóra, ha valaha újra találkoznak vele. Ennek az átalakulásnak az eléréséhez viszont a T-sejtek kikapcsolják az aerob glikolízist és átalakítják anyagcseréjüket, hogy hosszabb távon fennmaradhassanak a szövetekben vagy a keringésben. Azonban ennek az anyagcsere-átalakításnak a pontos folyamata eddig ismeretlen volt.
Annak tudatában, hogy a PPARβ/δ számos, a Tcms-re jellemző anyagcsere-folyamatot aktivál, a kutatók feltételezték, hogy kulcsszerepet játszhat a Tcms-ek kialakulásában is. Ezért a mostani vizsgálatban sárgaláz elleni vakcinával beoltott személyektől gyűjtött immunológiai génexpressziós adatokat vizsgáltak meg jóval az oltás utáni időpontban, és a várakozásoknak megfelelően azt látták, hogy a PPARβ/δ bőségesen termelődött a Tcms-ekben. Egér modellszervezeteken végzett vizsgálataik során azt is sikerült kimutatni, hogy a PPARβ/δ nem a vírusfertőzésre adott immunválasz csúcsfázisában, hanem a válasz lecsengése során aktiválódik a T-sejtekben. Továbbá a CD8+ T-sejtek nem voltak képesek a keringő Tcm-ekké váláshoz szükséges metabolikus átállásra, ha nem expresszálták a PPARβ/δ-t. Az expresszió megzavarása csökkentette az ilyen Tcm-ek és a rezidens memória T-sejtek túlélését.
A kutatók kimutatták, hogy a T-sejteknek az interleukin-15-nek, mint a Tcm-ek kialakulásához fontos immunfaktornak való kitettsége és a TCF1 nevű fehérje kifejeződése képes aktiválni a PPARβ/δ útvonalat. A TCF1-ről már ismert volt, hogy kritikus szerepet játszik a Tcm-ek számának gyors emelkedésében, amikor azok a célzott kórokozóval találkoznak. A kutatók a mostani vizsgálat során azt is kiderítették, hogy a TCF1 a Tcm-ek fenntartásában is fontos szerepet játszik.
A TCF1-expresszió a CD8+ T-sejtek egy alcsoportjának, a progenitor/kimerült T-sejteknek az egyik legfőbb jellemzője, ezek a sejtek a rákos daganatokban találhatók. Ezek a progenitor/kimerült T-sejtek kétféle útvonalat követnek: vagy teljesen kimerült T-sejtekké válnak; vagy megfelelő stimulus hatására elszaporodnak, és „effektor” CD8+ T-sejteket termelnek, amelyek elpusztítják a rákos sejteket. Ilyen stimulációt nyújtanak például az immunellenőrzőpont-blokkoló terápiák, mint például az anti-PD-1 antitestek.
Az a megfigyelés, hogy a T-sejtekben a TCF1 modulálja a PPARβ/δ útvonalat, felvetette annak lehetőségét, hogy a progenitor/kimerült T-sejtek kialakulásában és fenntartásában is alapvető fontosságú lehet, és ezt a mostani vizsgálatban be is bizonyították: a PPARβ/δ gén deléciója a T-sejtekből a progenitor/kimerült T-sejtek elvesztéséhez vezetett melanoma egérmodellekben. Azt is sikerült bizonyítani, hogy a PPARβ/δ útvonal gátolja a progenitor/kimerült T-sejtek teljesen kimerült T-sejtekké váljanak.
A fenti eredmények terápiás potenciáljának felmérésére a kutatók a T-sejteket egy PPARβ/δ aktivitást serkentő molekulával kezelték, és a kezelt sejteket melanoma egérmodelljében alkalmazták. A kezelt sejtek a kontrollnál hatékonyabban gátolták a melanómás tumorok növekedését az egerekben, és a tumorellenes utódsejtek létrehozására készülő progenitor T-sejtek biokémiai jellemzőit mutatták.
Alessio Bevilacqua, a cikk első szerzője így nyilatkozott: “Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a PPARβ/δ jelátvitel célzott kezelése ígéretes megközelítés lehet a T-sejtek által közvetített daganatellenes immunitás javításában.”
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Study reveals metabolic switch crucial for memory T cell formation and cancer immunity
Irodalmi hivatkozás:
Bevilacqua, A., et al. (2024) PPARβ/δ-orchestrated metabolic reprogramming supports the formation and maintenance of memory CD8+ T cells. Science Immunology. doi.org/10.1126/sciimmunol.adn2717.